Акромегалия

Диагностика акромегалии

В настоящее время диагностика акромегалии основывается на определении инсулиноподобного фактора роста-1 и исследования гормона роста, в ходе глюкозы, берутся 5 точек до приема 75 грамм глюкозы и в течение 2 часов каждые полчаса. И вот эти два теста являются таким золотым стандартом акромегалии во всем мире.

И если у пациента сахарный диабет, то мы не можем проводить им эту пробу, но этому пациенту может взять 5 точек, также в течение 2 часов с интервалом в 30 минут. И своя собственная гипергликемия, повышение сахара, она является аналогом этой пробы.

Почему мы не используем уровень СТГ в качестве маркера.

Рисунок 8 Секреция гормона роста

И вот на Рисунке 8, я надеюсь, что видно, зеленый график — это секреция гормона роста  у здорового человека, а красным — у пациента с акромегалией. И мы видим циркадный ритм и у здорового человека и у пациента с акромегалией. И мы можем, действительно взять кровь и увидеть высокий уровень гормона роста у здорового человека и более низкий уровень у пациента с акромегалией. Поэтому мы не можем только на основании  базального уровня СТГ поставить диагноз.

Преимущества ИРФ-1 как диагностического маркера в сравнении с СТГ

Инсулиноподобный ростовой фактор в отличие от соматотропного гормона, он не подвержен таким циркадным колебаниям. 

Это постоянная величина. 

И даже незначительное повышение гормона роста, может сопровождаться высоким уровнем ИФР-1. 

Кроме того, это исследование может проводиться в любое время, не зависимо от приема пищи. То есть мы можем взять кровь у пациента и после еды, и утром, и днем, и вечером. Обычно все-таки в утреннее время. И это не отразиться на результате. 

Этот показатель является самым главным и надежным маркером, как для диагностики, так и мониторинга лечения акромегалии.

Причины «ложного» снижения ИРФ-1

Может ли быть ложное снижение? Да ложное снижение ИФР-1 может быть. 

• Это некомпенсированный сахарный диабет. Высокие очень сахара. В этих случаях исследование нужно повторить после достижения компенсации углеводного обмена. 
• Кроме того, применение женщинами оральных эстрогенов, это могут быть конрацептивы, это может быть заместительная терапия, которая включает в себя женские половые гормоны, эстрагены, может приводить к некоторому снижению уровня ИФР. Но обычно это у тех пациентов, у которых изначально не высокий уровень этого ИФР. 
• И, конечно, рекомендуется проводить исследования в одной лаборатории, потому что мы сталкивались и с тем, что разные результаты, разные лаборатории, очень сложно оценивать, особенно, когда мы назначаем какое-то лечение, видим ИРФ до лечения в одной лабратории и совершенно другой уже в другой лаборатории. Очень сложно оценивать эти результаты. Поэтому, конечно, хотелось бы, чтобы это все было  водной и той же сертифицированной лаборатории.

Последние российские и международные рекомендации, опубликованные в 2014г.

И в этом году готовятся новые рекомендации российские. Я надеюсь они будут опубликованы по диагностике и лечению акромегалии, т.е. это документ для врачей, на котором мы все основываемся при диагностике и лечении наших пациентов.

В настоящее время, еще раз повторюсь, инсулиноподобный ростовой фактор необходимо исследовать всем пациентам, у которых выявили опухоль, даже если у них нет никаких типичный проявлений акромегалии. А мы сейчас часто сталкиваемся с такой ситуацией. МРТ стало общедоступно и сами пациенты, у которых есть головные боли, обращаются в центры, МРТ-центры. Делается МРТ, находиться опухоль гипофиза и, естественно, они уже после этого обращаются к врачам-эндокринологам. Такому пациенту необходимо провести исследование ИФР-1. Естественно, если у пациента есть типичные клинические проявления акромегалии. И если нет внешних проявлений, но есть сочетание нескольких симптомов. Это либо синдром ночного апноэ, либо сахарный диабет, либо это карпальный синдром, т.е. боль и онемение пальцев кистей. Это повышенная потливость, повышение артериального давления, боли в суставах, сочетание нескольких симптомов является для врача обязательным показанием для проведения, для исключения акромегалии.

Еще раз, СТГ не следует смотреть рутинно всем пациентам, мы только смотрим СТГ в ходе пробы.

Какие препараты назначают при акромегалии?

Медикаментозное лечение при акромегалии может назначаться в следующих случаях:

• ранняя стадия заболевания;
• отказ больного от проведения хирургического лечения;
• наличие противопоказаний для проведения оперативного вмешательства или лучевой терапии;
• низкая эффективность лучевой терапии.

При акромегалии широко применяются следующие группы препаратов:

• аналоги соматостатина;
• агонисты дофаминовых рецепторов.

Аналоги соматостатинаПри акромегалии могут назначаться следующие препараты:

• Сандостатин;
• Соматулин. 

Наименование препарата	Действующее вещество	Доза и способ применения
Сандостатин	Октреотид	Препарат вводится подкожно в дозе 0,05 – 0,1 мг (50 – 100 мкг) с промежутками в восемь или двенадцать часов. При необходимости доза может быть увеличена до 0,2 – 0,3 мг (максимальная суточная доза составляет полтора миллиграмма). Необходимое количество препарата врач должен назначать индивидуально в зависимости от уровня соматотропного гормона в крови. В случае если спустя три месяца лечения концентрация гормона не снижается, то использование препарата рекомендуется прекратить.
Соматулин	Ланреотид	Первоначально препарат пациенту вводится пробно, после чего определяется уровень соматотропного гормона в крови. В случае если введенное средство не принесло результатов, его дальнейшее применение считается нецелесообразным. Дозировка и длительность лечения устанавливается индивидуально лечащим врачом. Однако, как правило, назначается введение тридцати миллиграмм препарата внутримышечно один раз в две недели (могут назначить введение один раз в десять дней).

Прием данных препаратов может вызвать появление следующих побочных эффектов:

• нарушение аппетита;
• тошнота и рвота;
• боли в животе;
• вздутие живота;
• нарушение стула (диарея, жирный стул);
• нарушение работы печени;
• повышение уровня билирубина;
• аллергические реакции;
• гипергликемия или гипогликемия.

Агонисты дофаминовых рецепторов При акромегалии могут назначаться следующие препараты:

• Парлодел;
• Абергин;
• Норпролак. 

Наименование препарата	Действующее вещество	Доза и способ применения
Парлодел	Бромокриптин	Изначально назначается прием 1,25 мг два – три раза в сутки. В случае нормальной переносимости препарата и эффективности лечения дозировка постепенно увеличивается. Последующие четыре дня рекомендуется прием десяти миллиграмм, после чего доза повышается до двадцати – двадцати пяти миллиграмм четыре раза в сутки. При наличии показаний дозу средства могут увеличить до тридцати – сорока грамм.
Абергин	Бромокриптин	Первоначальное количество препарата включает прием внутрь 1,25 мг два – три раза в сутки. Впоследствии под контролем уровня гормона соматотропина в крови суточная доза может увеличиться до восьми (две таблетки) – двадцати (пять таблеток) миллиграмм.
Норпролак	Хинаголид	Прием средства назначается внутрь в количестве 0,15 – 0,3 мг два раза в день во время приема пищи.

При приеме данных лекарственных средств у человека могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

• жажда;
• тошнота или рвота;
• нарушение стула (запоры);
• головокружение и головная боль;
• выраженная слабость;
• повышенная сонливость;
• аллергические реакции;
• чувство холода в конечностях;
• повышенная психомоторная активность;
• нарушение сознания.

При лечении акромегалии также используется:

• Хирургическое лечение. Для удаления аденомы гипофиза эффективно используется хирургическое вмешательство, при котором опухоль удаляется с помощью эндоскопических инструментов. Результаты исследований показывают, что в случае если размер аденомы составлял до одного сантиметра, то после операции ремиссии достигали 90% пациентов. Если размер опухоли более одного сантиметра, то она может быть удалена в два этапа.
• Лучевая терапия. Данный метод заключается в том, что пораженная область гипофиза подвергается облучению гамма-лучами или протонным пучком. Лучевая терапия может применяться одновременно с хирургическим лечением или самостоятельно. Лечение, как правило, включает в себя проведение четырех курсов облучения под регулярным контролем результатов исследований.

Клинические проявления акромегалии

Субъективными признаками данного заболевания являются:

укрупнение кистей, стоп;
увеличение в размерах отдельных черт лица – обращают на себя внимание большие надбровные дуги, нос, язык (на нем имеются отпечатки зубов), укрупненная выступающая нижняя челюсть; между зубами появляются щели, на лбу – кожные складки, носогубная складка становится более глубокой, изменяется прикус;
огрубение голоса;
головные боли;
парестезии (чувство онемения, покалывания, ползания мурашек в различных частях тела);
боли в спине, суставах, ограничение подвижности суставов;

потливость;
отечность верхних конечностей и лица;

усталость, снижение работоспособности;
головокружения, рвота (являются признаками повышенного внутричерепного давления при опухоли гипофиза существенных размеров);
онемение конечностей;
расстройства менструального цикла;
снижение полового влечения и потенции;
ухудшение зрения (двоение в глазах, боязнь яркого света);
снижение слуха и обоняния;
истечение молока из молочных желез – галакторея;
периодические боли в области сердца.

При объективном исследовании лица, страдающего акромегалией, врачом будут обнаружены следующие изменения:

опять же, врач обратит внимание на укрупнение черт лица и размеров конечностей;
деформации костного скелета (искривление позвоночника, бочкообразная – увеличенная в переднезаднем размере – грудная клетка, расширенные межреберные промежутки);
отечность лица и рук;
потливость;

гирсутизм (усиленный рост волос у женщин по мужскому типу);
увеличение в размерах щитовидной железы, сердца, печени и других органов;
проксимальная миопатия (т. е

изменения со стороны мышц, расположенных в относительной близости от центра туловища);
повышение артериального давления;
измерения на электрокардиограмме (признаки так называемого акромегалоидного сердца);
повышенный уровень пролактина в крови;
нарушения обмена веществ (у четверти больных появляются признаки сахарного диабета, резистентного (устойчивого, нечувствительного) к сахароснижающей терапии, в том числе и к введению инсулина).

У 9 из 10 больных акромегалией в развитой ее стадии отмечаются симптомы синдрома ночного апноэ. Суть данного состояния заключается в том, что по причине гипертрофии мягких тканей верхних дыхательных путей и нарушения работы дыхательного центра у человека во время сна случаются кратковременные остановки дыхания

Сам больной, как правило, о них и не подозревает, а обращают внимание на данный симптом родные и близкие пациента. Они отмечают ночной храп, который прерывается паузами, во время которых нередко полностью отсутствуют дыхательные движения грудной клетки больного

Эти паузы длятся несколько секунд, после чего больной внезапно просыпается. Пробуждений за ночь бывает так много, что больной не высыпается, чувствует себя разбитым, у него ухудшается настроение, он становится раздражительным. Кроме того, существует риск смерти больного, если одна из остановок дыхания затянется.

На ранних этапах развития акромегалия не причиняет дискомфорта больному – не очень внимательные пациенты даже не сразу замечают увеличение той или иной части тела в размерах. По мере прогрессирования болезни симптоматика становится все более выраженной, в конце концов появляются симптомы сердечной, печеночной и легочной недостаточности. У таких больных риск заболеть атеросклерозом, гипертонической болезнью на порядок выше, чем у лиц, акромегалией не страдающих.

В случае если аденома гипофиза развивается у ребенка, когда зоны роста его скелета еще открыты, они начинают усиленно расти – заболевание проявляется гигантизмом.

Диагностика и дифференциальная диагностика акромегалии

В крови при этой патологии обнаружится повышенный уровень соматотропного гормона.

Врач заподозрит данную патологию уже на основании жалоб пациента, данных анамнеза болезни (прогрессирующий в течение нескольких лет характер симптоматики) и результатах объективного обследования больного (при визуальном осмотре обратит внимание на увеличенные в размерах части тела, при пальпации обнаружит патологических размеров внутренние органы). С целью подтверждения диагноза пациенту будут назначены дополнительные методы диагностики:

• уровень содержания в крови соматотропного гормона натощак и после приема глюкозы (у лица, страдающего акромегалией, уровень соматотропина будет повышен всегда – в том числе и натощак; после приема глюкозы уровень гормона определяют еще трижды – через 30 минут, 1,5 и 2 часа; в здоровом организме после приема глюкозы содержание соматотропного гормона в крови уменьшается, а в случае акромегалии наоборот, увеличивается);
• реже проводят тесты с тирео- или соматолиберином, которые стимулируют выработку гормона роста, или тест с бромкриптином, подавляющим его секрецию у лиц, страдающих акромегалией;
• определение инсулиноподобного ростового фактора – ИФР-1 (концентрация этого вещества в плазме крови отражает количество соматотропного гормона, выделенного за сутки; если ИФР-1 повышен – это достоверный признак акромегалии).

Определяя уровень соматотропина, важно помнить о том, что пик его секреции у здорового человека приходится на ночные часы, а в случае акромегалии этот пик отсутствует. Подтверждают диагноз акромегалии результаты инструментального метода исследования – рентгенографии черепа: на снимке будет визуализироваться увеличенное в размерах турецкое седло

Чтобы увидеть непосредственно аденому гипофиза, больному проводят компьютерную или магнитно-резонансную томографию

Подтверждают диагноз акромегалии результаты инструментального метода исследования – рентгенографии черепа: на снимке будет визуализироваться увеличенное в размерах турецкое седло. Чтобы увидеть непосредственно аденому гипофиза, больному проводят компьютерную или магнитно-резонансную томографию.

В случае жалоб больного на ухудшение зрения, ему назначают консультацию офтальмолога. При обследовании последний обнаружит характерное для акромегалии сужение зрительных полей.

Если пациент предъявляет жалобы, свойственные патологии конкретного внутреннего органа, дополнительные методы исследования ему назначают индивидуально.

Дифференциальный диагноз в случае подозрения на акромегалию следует проводить с гипотиреозом и болезнью Педжета.

Признаки	Акромегалия	Болезнь Педжета	Гипотиреоз
Ощущения больного	Больного беспокоит головная боль, боли в спине и суставах, ограничение их подвижности, изменения внешности – увеличение в размерах черт лица и конечностей.	Больной предъявляет жалобы на боли в костях, выраженную общую слабость.	Больного беспокоит прогрессирующее ухудшение памяти, выпадение волос, запоры, зябкость.
Объективные изменения	Внешность больного изменена, кожа со складками, утолщена, имеются признаки увеличения внутренних органов – печени, селезенки.	Проксимальные (те, что ближе к центру туловища) отделы трубчатых костей (плечевых, бедренных и др.) утолщены и деформированы.	Отмечается сухость кожи, отеки, число сердечных сокращений снижено – брадикардия. Дети – низкорослы.
Результаты лабораторного обследования	В крови повышено содержание соматотропного гормона и пролактина.	Изменения уровня гормонов в крови не отмечается.	Уровень в крови гормонов щитовидной железы снижен, а тиреотропина – повышен.

Лечение акромегалии

Акромегалия – это тяжелое заболевание с множеством негативных последствий и возможных осложнений, поэтому назначать и проводить лечение должны только опытные специалисты. Лечение акромегалии бывает:

• радиологическое;
• терапевтическое;
• хирургическое.

Хирургическое лечение акромегалии

Если появились нарушения зрения и/или опухоль выходит за пределы турецкого седла, несомненно показано хирургическое вмешательство. Во всех остальных случаях, когда опухоль еще остается в указанной области (увеличение турецкого седла, однако без распространения опухоли) или внутри гипофиза (отсутствие признаков увеличения турецкого седла при радиологических исследованиях), хирургическое вмешательство спорно.

В настоящее время, когда речь идет о борьбе с опухолью как таковой или с эндокринным синдромом, показаны удаление аденомы или гипофизэктомия, конечно, если операция будет проводиться опытным нейрохирургом, в распоряжении которого имеется соответствующая аппаратура. Принятие такого решения должно быть обусловлено соответствующими показаниями, например, если опухоль имеет тенденцию к росту и/или отсутствуют признаки спонтанного улучшения. Разумеется, труднее всего решить, можно ли ограничиться только удалением опухоли. Здесь существует риск, что останутся опухолевые клетки, что приведет к рецидиву.

Если будет необходимо перейти к гипофизэктомии, когда удаляется много здоровой ткани, может проявиться гипопитуитаризм с соответствующими последствиями. В руках надежных специалистов лечение с применением хирургического вмешательства дает великолепные результаты. В 70% случаев наблюдается полное излечение (уровень соматотропина в крови снижается до нормы), причем, как правило, после операции нет необходимости проводить гормональную терапию по поводу гипопитуитаризма.

Радиологическое лечение акромегалии

Радиологическое лечение опухолей, выделяющих соматотропин, можно проводить с помощью традиционной рентгенотерапии. Лечение акромегалии также может сопровождаться применением высоковольтной терапии или контактного облучения путем инъекции суспензии, содержащей радионуклиды. Когда микрохирургия еще не достигла сегодняшнего уровня развития, лучевая терапия была наиболее приемлемым методом лечения акромегалии. Но в тех случаях, когда опухоль увеличивалась до такой степени, что возвышалась над турецким седлом и уже обнаруживались нарушения зрения, хирурги брались за скальпель.

Лечение акромегалии облучением изотопами дает хорошие результаты, но ограничено техническими возможностями. При интерстициальном облучении с помощью игл, содержащих радионуклиды, результаты лечения лучше, но возможны побочные эффекты. Сегодня можно с чистой совестью сказать, что лучевая терапия (особенно кобальтовое облучение) предпочтительна в тех случаях, когда нет сопутствующих нарушений зрения, если речь идет о пациенте пожилого возраста или о пациенте, которому противопоказано хирургическое вмешательство.

Фото больной акромегалией на разных этапах жизни

Прежде чем браться за радиотерапию, следует отдавать отчет в том, что первые признаки положительного эффекта, за очень небольшим исключением, появятся только через 2—6 месяцев после окончания лечения и лишь через 2 года будет окончательно ясен результат. За это время акромегалия может как прогрессировать, так и сходить на нет.

Терапевтическое лечение акромегалии

Лекарственная терапия скорее всего не даст никаких результатов, когда речь идет о том, чтобы затормозить распространение растущей опухоли. Считают, что синтез гормона в организме можно в определенной степени регулировать, но и здесь среди специалистов нет единого мнения.

Следует заметить, что прежние методы лечения акромегалии эстрогенами и/или андрогенами сейчас считаются устаревшими. Единственным препаратом, с помощью которого и сейчас удается добиться значительного улучшения, является бромокриптин. Его обычно принимают в комбинации с радиотерапией, чтобы повысить ее эффективность, а также при лечении пациентов, которым хирургическое вмешательство не принесло желаемых результатов  и акромегалия не отступила.

Диагностика

Лабораторные критерии активной акромегалии

• Повышение базальной концентрации СТГ более 0,4 нг/мл.;
• Минимальная концентрация СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) более 1 нг/мл (более 2,7 мЕД/л). Концентрация СТГ исследуется до и после приема внутрь 75-100 г глюкозы;
• Содержание IGF в крови выше возрастных рефе- ренсных значений. Это достоверный интегральный критерий, указывающий на гиперсекрецию СТГ и степень активности заболевания.

Примечание: Определение уровня СТГ проводится утром, натощак, путем трехкратного забора крови с помощью катетера с интервалом 20 мин. и с последующим перемешиванием. Однократное определение базальной продукции СТГ не представляет большой диагностической ценности, т.к. велик риск получения ложноположительных результатов вследствие особенностей суточного ритма секреции СТГ, а также влияния таких факторов, как стресс, физическая нагрузка, метаболические особенности, прием некоторых препаратов.

Дополнительные исследования

• Офтальмологическое исследование с осмотром глазного дна и исследованием полей зрения для выявления хиазмального синдрома и патологии дисков зрительного нерва;
• Исследования, позволяющие выявить сопутствующие патологические состояния (ЭхоКГ-для исключения кардиомиопатии; ФГДС — для исключения опухолей желудка; колоноскопия-для исключения колоректального рака и т.д..

Вероятные причины изменения базальной продукции СТГ

Повышение	Снижение	Искажение результата вследствие приема лекарственных препаратов
акромегалия, гипофизарный гигантизм; эктопическая продукция СТГ и/или соматолиберина (опухоли желудка, опухоли легких); нарушения питания; почечная недостаточность; стресс; физическая нагрузка; голодание.	СТТ-недостаточность; гипопитуитаризм; гиперкортицизм.	препараты аргинина; бромокриптин; препараты АКТГ; эстрогены, в том числе пероральные контрацептивы; глюка гон; препараты инсулина; леводопа; витамин РР; препараты вазопрессина, окситоцина; глюкокортикоиды; амфетамины.

Инструментальная диагностика

• Боковая краниография — позволяет выявлять изменения в области турецкого седла (увеличение размеров, остеопороз стенок, двухконтурность, истончение передних и задних клиновидных отростков), утолщение костей свода черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости (эндокраниоз), гиперпневматизация придаточных пазух носа;
• МРТ головного мозга с контрастированием — более предпочтительное исследование, позволяющее без лучевой нагрузки оценить анатомо-топографические отношения в 5 проекциях, а также отличить здоровые и измененные ткани по накоплению контрастирующего вещества.

Оперативное вмешательство

Хирургическое лечение заключается в удалении аденомы гипофиза. На данный момент в клинической практике существует два доступа нейрохирургического лечения новообразования гипофиза: транскраниальный и транссфеноидальный. Выбор доступа выполняет нейрохирург.

Задачей хирургического лечения данной патологии является полное удаление новообразования в случае микроаденомы и максимальное удаление части опухоли при макроаденоме. Хирургическое лечение дает возможность получить быстрый результат и имеет хорошую эффективность для снятия головной боли и устранения компрессии зрительного нерва.

На данный момент трансфеноидальный метод доступа является самым эффективным методом при удалении микроаденом. Данное оперативное вмешательство проводится под эндоскопическим контролем, это помогает максимально успешно провести операцию. Для 50% пациентов с большой опухолью гипофиза оперативное лечение является малоэффективными, потому что после операции уровень соматотропина остается прежним.

Чем опасна патология?

Помимо того, что акромегалия сама по себе портит внешность пациента и существенно понижает качество его жизни, при отсутствии правильного лечения, данная патология еще и может спровоцировать развитие крайне опасных осложнений.

В большинстве случаев, длительное течение акромегалии приводит к появлению следующих сопутствующих заболеваний:

• нарушения в работе желудочно-кишечного тракта;
• нервные расстройства;
• патологии эндокринной системы;
• надпочечниковая гиперплазия;
• миомы;
• кишечные полипы;
• бесплодие;
• артриты и артрозы;
• ишемическая болезнь;
• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия.

Обратите внимание: Почти у половины больных, страдающих акромегалией, отмечается развитие такого осложнения, как сахарный диабет. Нарушения зрительных и слуховых функций, характерные для данной патологии, могут стать причиной полной глухоты и слепоты пациента

Причем эти изменения будут носить необратимый характер!

Нарушения зрительных и слуховых функций, характерные для данной патологии, могут стать причиной полной глухоты и слепоты пациента. Причем эти изменения будут носить необратимый характер!

Акромегалия многократно повышает риски появления опухолевых злокачественных новообразований, а также различных патологий внутренних органов. Еще одно опасное для жизни больного осложнение акромегалии – это синдром остановки дыхания, который, в основном, происходит в состоянии сна.

Именно поэтому пациент, желающий сберечь свою жизнь, при проявлении первых же признаков, указывающих на акромегалию, должен обратиться за профессиональной помощью к квалифицированному специалисту — эндокринологу!