Фагоцитоз

Иммунный ответ и факторы, определяющие его выраженность. Генетический контроль гуморального и клеточного иммунного ответа.

Иммунный
ответ
— это сложная многокомпонентная
кооперативная реакция ИС организма,
индуцированная антигеном и направленная
на его элиминацию. Явление иммунного
ответа лежит в основе иммунитета. \

Иммунный ответ
зависит от:

1 Антигена — свойства,
состав, молекулярная масса, доза,
кратность попадания, длкгеганость
контакта;

2 Состояния организма
— иммунологическая реактивность;

3 Условий внешней
среды.

Для иммунного
ответа характерно:

1 Клональность —
есть клоны Т- и В-лимфоцитов, которые
специфичны по отношению к определенным
эпитопам (их совокупность называется
детерминантной группой);

2 Специфичность;

3
Разнообразие AT
и TCR;

4 Формирование в
клетках и молекулах эффекторов и клеток
памяти;

5 Специфические
механизмы действия совместимы с
неспецифичными;

6 Контролирование
геномом,

7 Деление на
естественный и искусственный;

Компоненты
иммунного ответа:

1 Антигены;

2 Антигенперерабатывающие
и антигенпрезентирующие клетки
(имакрофаги);

3 Антигенраспознающие
клетки (В- и Т-лимфоциты и их субпопуляции),

4 Антигенраспознающие
молекулы (ВЦР, молекулы главного комплекса
гистосовместимости);

5 Цитокины —
гемопоэтические, ростовые, регуляторные,
рецепторные.

Иммунный
ответ развивается
в периферических
лимфоидных органах. ВИО участвуют
макрофаги, Т- и В-лимфоциты, фибробласты,
ретикулярные клетки.

Макрофаги.
Зрелые макрофаги имеют рецепторы к
антигенам (Fc),
СЗЬ-рецепторы, антигены гистосовместимости.
Макрофаги участвуют как в естественном,
так и в специфическом ИО. На ранней
стадии ИО макрофаги выполняют функцию
презентации антигена — в результате
фагоцитоза антиген расщепляется, а его
эпитоп выносится на мембрану в комплексе
с белком МНСП. На конечной стадии ИО
макрофаг активируется лимфокинами.
В-лимфоциты — распознают антигены,
участвуют в гуморальном ИО, имеют
рецепторы к эритроцитам мышей, Fc,
СЗЬ, к антигенам гистосовместимости.

Они не имеют
специфичных антигенраспознающих
рецепторов, разделяются на огромное
количество клонов. Антиген-распознающим
рецептором является молекула
иммуноглобулина.

Т- лимфоциты —
разделяются на четыре основные
субпопуляции — Т-хелперы,

Т-супрессоры,
Т-киллеры, и Т -эффекторы. Все они имеют
рецепторы к эритроцитам барана, к
иммуноглобулинам, белкам системы
комплемента (но не имеют рецепторов к
СЗЬ), к интерферонам, к антигенам, имеют
антигены MHCI
и МНСП. Субпопуляции Т-лимфоцитов
неоднородны, так, Т-хелперы разделяются
на две группы — Т-хелперы 1 и, Т-хелперы
2 . Первые являются активаторами КИО, а
вторые — ГИО. Т-лимфоциты

обеспечивают
клеточный, антивирусный, антибактериальный
иммунитет, ГЗТ.

В зависимости от
путей реализации иммунный ответ
разделяется на гуморальный (ГИО) и
клеточный (КИО), однако в чистом виде ни
один из них не проявляется

ГИО контролируется
красным костным мозгом, а КИО — тимусом.

Стадии фагоцитоза

Фагоцитоз имеет ряд последовательных этапов:

Обнаружение посторонних объектов, которое осуществляется с помощью специфических рецепторов расположенных на мембране фагоцита. Включение их происходит из-за выделения в области проникновения (воспаления) особых веществ активирующих макрофаги (гистамин, цитокины). Таким образом, клетки стремительно начинают приближаться к патогену, этот процесс называется хемотаксисом.

Происходит постепенное сцепление с «чужими» за счет фагоцитарных отростков – так совершается адгезия.

Через ряд реакций идет активация мембраны фагоцита (за счет протеинкиназы), которая необходима для дальнейшего переваривания агента.

Захват объекта фагоцитом – выделяют два вида погружения патогена в макрофаг:

При первом варианте активируется актин-миозиновая система, которая стимулирует образование многочисленных псевдоподий, затем нейтрофилы окружают этими отростками инородное тело, и таким образом, он оказывается внутри фагоцита;
при втором – формируется своеобразное углубление в области адгезии, которое постепенно увеличивается, пока захваченный объект полностью не окажется поглощенным клеткой.

Плазматическая мембрана окутывает чужеродное тело со всех сторон и представляет собой – фагосому.

Основной этап фагоцитоза, который поддерживает иммунитет и защищает его от проникших патогенных организмов – это непосредственное растворение чужеродных агентов. Внутри фагоцита находятся специфичные органеллы – лизосомы. Они содержат ферменты, способные расщеплять вредоносные тела. С помощью лизосом и завершается уничтожение агента.

Все продукты переваривания удаляются из клетки, путем выхода образовавшейся фаголизосомы через мембрану макрофага.

Так проходит фагоцитоз при наличии действующего иммунитета. Но есть случаи, когда система защиты не способна справится с множественными патогенными организмами, тогда развивается заболевание.

Незавершенный фагоцитоз

Описанный выше процесс называют завершенным фагоцитозом. Но существует и другой вариант исхода – это незавершенный фагоцитоз.

Попавший микроорганизм захваченный макрофагом не поддается действию лизосомальных ферментов и остается в клетке в спящем состоянии. Но при наступлении благоприятных условий он может выходить из нее и провоцировать различные болезни.

Две основные группы подвижных клеток — «защитников»

Фагоциты постоянно находятся в активном состоянии и готовы в любое время бороться с источником инфекции. Они обладают определенной автономностью, так как могут осуществлять свои функции не только внутри, но и вне организма: на поверхности слизистых и в участках поврежденной ткани. Фагоциты человека с точки зрения их эффективности ученые подразделяют на две группы — «профессиональную» и «непрофессиональную». К первой относят моноциты, нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки и тканевые дендритические клетки. Важнейшими подвижными фагоцитами являются белые кровяные клетки — лейкоциты. Они эмигрируют в очаг воспаления и реализуют защитные функции. Фагоцитоз лейкоцитов предполагает обнаружение, поглощение и деструкцию чужеродных объектов, а также собственных погибших или поврежденных клеток. После выполнения своих функций часть лейкоцитов движется в сосудистое русло и продолжает циркулировать в крови, а другая — подвергается апоптозу или дистрофическим изменениям. «Непрофессиональная» группа состоит из фибробластов, ретикулярных и эндотелиальных клеток, которые имеют низкую фагоцитарную активность.

Этапы фагоцитоза

Основные этапы фагоцитарной реакции сходны для клеток обоих типов. Реакция фагоцитоза может быть подразделена на несколько этапов:

1. Хемотаксис. В реакции фагоцитоза более важная роль принадлежит положительному хемотаксису. В качестве хемоаттрактантов выступают продукты выделяемые микроорганизмами и активированными клетками в очаге воспаления (цитокины, лейкотриен В4, гистамин), а также продукты расщепления компонентов комплемента (С3а, С5а), протеолитические фрагменты факторов свертывания крови и фибринолиза (тромбин, фибрин), нейропептиды, фрагменты иммуноглобулинов и др. Однако, «профессиональными» хемотаксинами служат цитокины группы хемокинов.

Ранее других клеток в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы, существенно позже поступают макрофаги. Скорость хемотаксического перемещения для нейтрофилов и макрофагов сопоставима, различия во времени поступления, вероятно, связаны с разной скоростью их активации.

2. Адгезия фагоцитов к объекту. Обусловлена наличием на поверхности фагоцитов рецепторов для молекул, представленных на поверхности объекта (собственных или связавшихся с ним). При фагоцитозе бактерий или старых клеток организма хозяина происходит распознавание концевых сахаридных групп — глюкозы, галактозы, фукозы, маннозы и др., которые представлены на поверхности фагоцитируемых клеток. Распознавание осуществляется лектиноподобными рецепторами соответствующей специфичности, в первую очередь маннозосвязывающим белком и селектинами, присутствующими на поверхности фагоцитов.

В тех случаях, когда объектами фагоцитоза являются не живые клетки, а кусочки угля, асбеста, стекла, металла и др., фагоциты предварительно делают объект поглощения приемлемым для осуществления реакции, окутывая его собственными продуктами, в том числе компонентами межклеточного матрикса, который они продуцируют.

Хотя фагоциты способны поглощать и разного рода «неподготовленные» объекты, наибольшей интенсивности фагоцитарный процесс достигает при опсонизации, то есть фиксации на поверхности объектов опсонинов к которым у фагоцитов есть специфические рецепторы — к Fc-фрагменту антител, компонентам системы комплемента, фибронектину и т. д.

3. Активация мембраны. На этой стадии осуществляется подготовка объекта к погружению. Происходит активация протеинкиназы С, выход ионов кальция из внутриклеточных депо. Большое значение играют переходы золь-гель в системе клеточных коллоидов и актино-миозиновые перестройки.

4. Погружение. Происходит обволакивание объекта.

5. Образование фагосомы. Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.

6. Образование фаголизосомы. Слияние фагосомы с лизосомами, в результате чего образуются оптимальные условия для бактериолиза и расщепления убитой клетки. Механизмы сближения фагосомы и лизосом неясны; вероятно, происходит активное перемещение лизосом к фагосомам.

7. Киллинг и расщепление. Велика роль клеточной стенки перевариваемой клетки. Основные вещества, участвующие в бактериолизе: пероксид водорода, продукты азотного метаболизма, лизоцим и др. Процесс разрушения бактериальных клеток завершается благодаря активности протеаз, нуклеаз, липаз и других ферментов, активность которых оптимальна при низких значениях pH.

8. Выброс продуктов деградации.

Фагоцитоз может быть:

завершённым (киллинг и переваривание прошло успешно);
незавершённым (для ряда патогенов фагоцитоз является необходимой ступенью их жизненного цикла, например, у микобактерий и гонококков).

Сущность явления

Фагоцитоз — это защита против болезнетворных микроорганизмов. Отечественный ученый Мечников И.И. проводил опыты по исследованию явления. Он вводил в организм морских звезд и дафний инородные включения и фиксировал результаты наблюдений.

Этапы фагоцитоза были зафиксированы через микроскопическое обследование морских обитателей. В качестве возбудителя использовались споры грибков. Поместив их в ткани морской звезды, ученый заметил движение активных клеток. Подвижные частицы нападали снова и снова пока полностью не покрыли собой инородное тело.

Однако после превышения количества вредоносных составляющих животное сопротивляться было не в состоянии и погибло. Защитным клеткам дано название фагоциты, состоящее из двух греческих слов: пожирать и клетка.

Незавершенный и завершенный фагоцитоз. В чем их отличия?

В зависимости от того, каков будет результат внутриклеточного переваривания чужеродных частиц, выделяют два вида — завершенный и незавершенный фагоцитоз. Первый завершается полным разрушением объекта и выведением продуктов распада в окружающую среду. Незавершенный фагоцитоз — что это такое? Термин означает, что чужеродные клетки, поглощенные фагоцитами, остаются жизнеспособными. Они могут разрушить вакуоль или использовать ее в качестве «почвы» для размножения. Примером незавершенного фагоцитоза является поглощение гонококков в организме, не имеющем к ним иммунитета. При незавершенном процессе фагоцитоза болезнетворные микроорганизмы сохраняются внутри фагоцитов, а также разносятся по всему организму. Так, в месте защитного механизма фагоцитоз становится проводником болезни, помогая вредителям распространяться и размножаться.

Физиология[ | ]

Мастоциты играют ключевую роль в воспалительных процессах. При активации мастоциты могут постепенно выделять (частичная ) или мгновенно выделять () «медиаторы воспаления», или соединения, приводящие к воспалению, хранящиеся в гранулах, в микросреду. могут вызывать:

аллергены через с рецепторами иммуноглобулинов Е (к примеру )
физическая травма, через рецепторы молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMP)
бактериальные патогены через толл-подобные рецепторы ()
различные соединения через их связанные с G-белком рецепторы (к примеру, морфий, через опоидный рецептор) или через лиганд-зависимые ионные каналы.
некоторые мембранные белки на поверхности мастоцитов, влияя на их функционирование.

Мастоциты экспрессируют высокоаффинный рецептор () для Fc-фрагмента IgЕ. Этот рецептор имеет столь большое сродство с IgЕ, что их связывание по сути необратимо. В результате мастоциты оказываются облепленными IgЕ, которые производятся плазматическими клетками (антителообразующие клетки иммунной системы). Молекулы IgE, как и все антитела, специализируются на одном конкретном антигене.

При аллергических реакциях мастоциты остаются неактивными до связывания аллергена с IgE, которые уже облепили клетку. Как правило, аллергенами являются белки или полисахариды. Антигены связываются с антигенсвязывающими участками, расположенными на вариабельных участках молекул IgE, связанных с поверхностью мастоцита. Оказывается, что связь двух и более молекул IgE (путем кросс-сопряжения, то есть образования поперечных межмолекулярных связей) обязательна для активации мастоцита. Кластеризация внутриклеточных доменов Fc рецепторов, соединенных с кросс-связанными молекулами IgE, вызывает сложную последовательность реакций внутри мастоцитов, которая приводит к их активации (и последующей ). Несмотря на то, что данные реакции обычно рассматриваются как причина аллергии, они появились и развивались как защитная реакция против бактерий и паразитов.

За активацией мембранных рецепторов мастоцита следует высвобождение путем уникального, стимул-специфического набора медиаторов мастоцита. Примеры медиаторов, выделяющихся в внеклеточное пространство во время дегрануляции мастоцитов:

преформированные (образованные предварительно) медиаторы (из гранул) сериновые протеазы, к примеру, и
гистамин
серотонин
протеогликаны, в основном гепарин (действует как антикоагулянт)
некоторые хондроитинсульфаты
аденозинтрифосфат (АТФ)

лизосомальные ферменты
синтезируемые при стимуляции липидные медиаторы (эйкозаноиды)

тромбоксан

лейкотриен С4
тромбоцит-активирующий фактор
цитокины

фактор некроза опухоли-α (TNF-α)

основной фактор роста фибробластов
интерлейкин-4
хемокины, к примеру
реактивные формы кислорода

Гистамин расширяет посткапиллярные венулы, влияет на эндотелий, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов. Это приводит к местному отеку, повышению температуры, покраснению и активации других близлежащих (местных) воспалительных клеток. Также приводит к деполяризации нервных окончаний, что приводит к появлению зуда или боли. Признаки выделения гистамина на коже проявляются в виде вздутостей и красных пятен, подобных тем, которые незамедлительно следуют за комариным укусом. Симптомы такой реакции появляются в считанные секунды после контакта аллергена с мастоцитом.

Некоторые данные указывают на то, что мастоциты играют важную роль в врожденном иммунитете. Они способны вырабатывать в огромных количествах важные цитокины и другие воспалительные медиаторы, такие как TNF-α; также они в больших количествах экспрессируют толл-подобные рецепторы (), которые вовлечены в распознавание широких классов патогенов; мыши, не имеющие мастоцитов, гораздо более восприимчивы к большинству инфекций, нежели мыши с мастоцитами. Гранулы мастоцитов содержат множество биологически активных веществ. Эти гранулы через псевдоподии мастоцитов могут передаваться в соседние клетки иммунной системы и нейроны.

Гистамин и его особенности

Смотреть галерею

Тучные клетки — это важные структуры, которые реагируют на проникновение в ткани потенциально опасных веществ. И одним из важных медиаторов, выделяемых мастоцитами, является гистамин.

Это биогенный амин, который называют медиатором аллергических реакций немедленного типа. В норме он пребывает в неактивном, связанном состоянии. Количество свободного, активного гистамина увеличивается на фоне различных патологических процессов, включая ожоги, обморожение, крапивницу, анафилактический шок, сенную лихорадку и прочие аллергические заболеваниями. Данный медиатор выделяется высокой активностью и воздействует на различные ткани и органы:

вызывает спазм гладких мышц (в том числе и мышечного слоя бронхов);
обеспечивает расширение капилляров и, соответственно, снижение артериального давления;
увеличивает проницаемость капиллярных стенок, приводит к застою и сгущению крови;
вызывает отек окружающих тканей;
усиливает секрецию желудочного сока париетальными клетками;
воздействует на мозговое вещество надпочечников, стимулируя процессы синтеза и выделения адреналина, что, в свою очередь, приводит к сужению артериол и учащению сокращений сердца.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Смотреть галерею

Безусловно, в процессе дегрануляции имеет важно значение для организма, так как помогает иммунной системе справиться с различными инфекциями. Тем не менее в некоторых случаях активное выделение медиаторов, в том числе и гистамина, опасно (например, при анафилактическом шоке и других аллергических реакциях)

Именно в таких случаях и применяются стабилизаторы мембран тучных клеток.

Доказано, что некоторые вещества могут блокировать процесс высвобождения гистамина и прочих медиаторов аллергии. Стабилизаторы блокируют проводимость каналов клеточной мембраны для ионов хлора, тормозят процессы окислительного фосфорилирования, а также препятствуют поступлению в клетку ионов кальция, который необходимы для дегрануляции. К перечню подобных средств относят кетотифен, кромогликат натрия, а также недокромил натрия. Лекарства, содержащие эти вещества, используют для снятия симптомов аллергической реакции и нормализации работу иммунной системы.

Этапы фагоцитоза

4. Погружение. Происходит обволакивание объекта.

5. Образование фагосомы. Замыкание мембраны, погружение объекта с частью мембраны фагоцита внутрь клетки.

8. Выброс продуктов деградации.

Фагоцитоз может быть:

завершённым (киллинг и переваривание прошло успешно);
незавершённым (для ряда патогенов фагоцитоз является необходимой ступенью их жизненного цикла, например, у микобактерий и гонококков).

Внутриклеточное расщепление «вредителя»

Четвертая стадия фагоцитоза предполагает внутриклеточное переваривание. Происходит это следующим образом. В вакуоль, содержащую чужеродную частицу, входят лизосомы, имеющие комплекс пищеварительных ферментов, которые активируются и изливаются. При этом образуется среда, в которой легко происходит расщепление биологических макромолекул рибонуклеазы, амилазы, протеазы и липазы. Благодаря активизирующимся ферментам происходит уничтожение и переваривание, а затем и выброс продуктов распада из вакуоли. Теперь вы знаете, каковы все четыре стадии фагоцитоза. Защита организма осуществляется поэтапно: сначала происходит сближение фагоцита и объекта, затем аттракция, то есть расположение вредоносной частицы на поверхности «защитника», а после — поглощение и переваривание вредителя.

Как происходит фагоцитоз?

Чтобы осуществить процесс фагоцитоза, клетки должны выполнить несколько последовательных действий. Имейте в виду, что различные типы клеток выполняют фагоцитоз по разному.

Вирус и клетка должны вступить в контакт друг с другом. Иногда иммунная клетка случайно попадает в вирус в кровотоке. В других случаях клетки перемещаются посредством процесса, называемого «хемотаксис». Хемотаксис означает движение микроорганизма или клетки в ответ на химический стимул. Многие клетки иммунной системы движутся в ответ на цитокины, небольшие белки, используемые специально для передачи сигналов в клетке. Цитокины сигнализируют клеткам перемещаться в определенную область тела, где обнаружена частица (в нашем случае, вирус). Это характерно для инфекций определенной области (например, рана кожи, пораженная бактериями).
Вирус связывается с рецепторами на клеточной поверхности макрофага. Помните, что разные типы клеток экспрессируют разные рецепторы. Некоторые рецепторы являются общими, а это означает, что они могут идентифицировать самопроизвольную молекулу по сравнению с потенциальной угрозой, в то время как, другие очень специфичны, например, схожие с подобными рецепторами или антителами. Макрофаг не инициирует фагоцитоз без успешного связывания рецепторов клеточной поверхности.
Вирусы также могут иметь поверхностные рецепторы, специфичные для вирусов на макрофаге. Вирусы должны получить доступ к цитоплазме или ядру клетки-хозяина, чтобы реплицировать и вызывать инфекцию, поэтому они применяют свои поверхностные рецепторы для взаимодействия с клетками иммунной системы и используют иммунный ответ для входа в клетку. Иногда, когда вирус и клетка-хозяин взаимодействуют, клетка-хозяин может успешно уничтожить вирус и остановить распространение инфекции. В других случаях клетка-хозяин поглощает вирус, который начинает реплицироватся. Как только это произойдет, инфицированная клетка идентифицируется и уничтожается другими клетками иммунной системы, чтобы остановить вирусную репликацию и распространение инфекции.

Макрофаг начинает вращаться вокруг вируса, поглощая его в карман. Вместо того, чтобы перемещать большой элемент через плазматическую мембрану, который может повредить ее, фагоцитоз использует инвагинацию, чтобы захватить частицу внутрь, обволакивая ее вокруг. Инвагинация — это действие сгибания внутрь себя, чтобы сформировать полость или мешочек. Клетка захватывает вирус внутрь, создавая карманное углубление без повреждения плазматической мембраны. Помните, что клетки являются достаточно гибкими и текучими.

Захваченный вирус полностью закрывается в виде пузырьковой структуры, называемой «фагосом», внутри цитоплазмы. Губы кармана, образованные в результате инвагинации, стягивают друг к другу, чтобы закрыть зазор. Это действие создает фагосому, где плазменная мембрана перемещается вокруг частицы, безопасно помещая ее внутри клетки.

Фагосомы сливаются с лизосомой, становясь «фаголисосомой». Лизосомы также являются пузырчатыми структурами, подобными фагосомам, которые обрабатывают отходы внутри клетки. Для лучшего понимание функций лизосомы, приставка «Лизис» означает разделение или растворение. Без слияния с лизосомой, фагосома не способна ничего сделать с содержимым внутри.
Фаголисосома понижает pH, чтобы разрушить свое содержимое. Лизосома или фаголисосома способны разрушать вещество внутри себя, резко снижая рН внутренней среды. Снижение рН делает окружающую среду в фаголисосоме очень кислой. Это эффективный способ убить или нейтрализовать все, что находится внутри фаголизосомы, чтобы не допустить заражение клетки. Некоторые вирусы фактически используют пониженный рН, чтобы вырваться из фаголисосомы и начать реплицировать внутри клетки. Например, грипп использует снижение рН для активации конформационного изменения, что позволяет ему выйти в цитоплазму.
После того, как содержимое было нейтрализовано, фаголизосома образует остаточное тело, которое содержит отходы из фаголисосомы. Остаточное тело в конечном итоге выводится из клетки.