Бензодиазепиновая зависимость

Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость от медицинских препаратов характеризуются следующими признаками:

1. Постоянное и непреодолимое влечение к лекарству.
2. Невозможность контролировать приём препарата.
3. Снижение чувствительности организма к лекарству (толерантность), необходимость приёма его во всё возрастающих дозах для достижения прежнего эффекта.

Возникновение болезненного состояния при отмене лекарства.   Пренебрежение к негативным последствиям приёма препарата.

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Отменять бензодиазепины следует постепенно уже через 3 нед применения, а при более длительном приеме дозу нужно уменьшать очень медленно, например на 0,125 (1/8) дозы каждые 2 нед, при этом весь период отмены может продолжаться 6—12 ч. Отменять препарат следует медленнее при появлении выраженной симптоматики (незначительные симптомы можно купировать бета-адреноблокаторами). При отмене препарата с коротким t1/2 его можно заменить на препарат с более продолжительным t1/2, например диазепам, чтобы уменьшить резкие колебания концентрации препарата в плазме. Особенно трудно переносится отмена последней дозы. При тяжело протекающем синдроме отмена должна проводиться с параллельным назначением седативного антидепрессанта. Зависимость может быть минимальной, если назначать небольшие дозы препаратов короткими или прерывистыми курсами. Только в исключительных случаях бензодиазепины можно принимать в течение нескольких недель.

Трудность оценки симптомов показана в исследовании, в котором больным, проходящим длительную терапию диазепамом, предлагали описать их состояние; при этом им говорили, что препарат отменен, на самом же деле фактически доза оставалась той же самой .

Британский национальный справочник по фармакологии советует переводить больного на диазепам в начале отмены и приводит следующие эквиваленты: 5 мг диазепама = 15 мг хлордиазепоксида, 0,5 — 1 мг лопразолама, 0,5 мг лоразепама, 0,5 — 1 мг лорметазепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазспама, 10 мг темазепама (250 мкг триазолама).

Симптомы отмены у наркоманов могут развиваться вследствие внезапного прекращения приема бензодиазепинов. К ним относятся:

• приливы
• сыпь
• гипергидроз
• боли в мышцах и головы
• чрезмерная усталостьили чрезмерный прилив энергии
• учащенное сердцебиение
• боль в животе
• симптомы желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, диарея, запор, снижение аппетита
• бессонница
• гиперчувствительность
• чувство тревоги
• раздражительность
• агрессия

Все эти признаки наиболее красочно проявляются при употреблении наркотиков и алкоголя. В то же время, многие пациенты и врачи понимают под термином зависимость – болезненное состояние в результате отмены лекарства. Это очень важный, но далеко не единственный признак лекарственной зависимости, который не является специфическим признаком только для психотропных лекарств. Такое состояние может возникать, например, в результате отмены бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии (резкое повышение артериального давления), усиление приступов бронхиальной астмы при отмене гормонов. Но никто и не подумает назвать этих пациентов наркоманами!

Применение наркозависимыми

Симптомы зависимости от бензодиазепинов определяет химическое воздействие препаратов. Сразу после их приема человек выглядит вялым и заторможенным, он практически спит, так как все процессы в его головном мозге резко замедляются. После окончания действия медикаментов постепенно возвращается сознание, при этом наркозависимый проявляет чрезмерную раздражительность и агрессию на фоне ослабленных рефлексов, измененной походки и речи.

При продолжительном злоупотреблении бензодиазепинами регистрируются судорожные приступы, лекарственный паркинсонизм, рвота, потеря веса и расстройства сознания в результате деструктивных изменений в тканях головного мозга. При этом наркозависимые не ограничиваются одним видом психотропных препаратов.

Результатом такого злоупотребления становится разрушение личности на фоне интеллектуальных, нравственных и поведенческих расстройств. Человек деградирует, проявляя неуважение к близким, забывая о базовой этике и нормах социума. Он теряет работоспособность, не в силах справляться с умственной и физической нагрузкой.

Список лекарственных средств

В группу медикаментов, предназначенных для борьбы с бессонницей, входят:

• Темазепам.
• Бротизолам.
• Лопразолам.
• Флунитразепам.
• Мидазолам.
• Нитразепам.

Бензодиазепины обладают выраженной противосудорожной активностью, поэтому их часто используют во время лечения эпилепсии. К категории препаратов с противосудорожным эффектом относятся:

• Диазепам.
• Лоразепам.
• Гидазепам.
• Клоназепам.
• Клоразепат.

Бензодиазепины, снижающие чувство тревоги, не предназначены для длительного курса лечения. Такие лекарства применяют для краткосрочного купирования приступов беспокойства. К ним следует отнести:

• Бромазепам.
• Феназепам.
• Тофизопам.
• Празепам.
• Медазепам.
• Оксазепам.
• Алпразолам.

Зависимость от бензодиазепинов

Даже используя препарат в лечебных целях, можно обеспечить себе зависимость. Причем бензодиазепиновая зависимость бывает психической и физической. Чтобы избежать подобного исхода, стоит строго придерживаться назначения врача.

Употребление большого количества лекарства может привести к передозировке. Ее симптомами является:

• расширение зрачков;
• ослабление пульса;
• обильное потоотделение;
• спутанность сознания;
• слабое дыхание.

При запущенных ситуациях больной может впасть в кому. При появлении подобных симптомов необходимо вызвать скорую помощь. Проводит лечение от зависимости нужно в специализированных учреждениях. Квалифицированные врачи, назначат соответствующую терапию. Обычно она включает в себя комплекс мероприятий.

Бензодиазепины зависимость вызывают быстро, а если пациент злоупотребляет такими таблетками, то симптомы будут следующими:

• Сбои в речи, она становится малопонятной.
• Потеря в пространстве и времени.
• Головокружение.
• Сонливость.
• Сбои концентрации.
• Ухудшение аппетита.
• Тошнота.
• Нарушение зрения.
• В редких случаях судороги.
• Бред.
• Кошмары во время сна.

Аллостерическая модуляция: бензодиазепиновый участок

Исследования рекомбинантных рецепторов показали, что одновременное наличие α- и γ-субъединиц является необходимым для возможности ГАМК_А-рецептора с помощью бензодиазепинов. При этом были идентифицированы несколько критически важных аминокислотных остатков — Н101 у α₁-субъединицы и F77 γ₂-субъединицы — которые влияют на активность связывания.

Кроме того, важную роль играет остаток Т142 у субъединицы γ₂, который влияет на эффективность бензодиазепинов. Интересно, что остаток F77 у субъединицы γ₂ гомологичен F64 субъединицы α₁, что имеет активное влияние на эффект ГАМК. Таким образом, сегмент связывания бензодиазепинов, локализованный на поверхности между субъединицами α и γ, возможно, эволюционно возник из участка связывания агониста (то есть ГАМК).

Набор субъединиц, который формирует нативный рецептор, особенно что касается различных изоформ γ и α субъединиц, может оказывать влияние и на фармакологию бенздиазепинов. Лиганды бенздиазепинового ряда могут действовать как частичные или полные агонисты, потенцирующие действие ГАМК; как антагонисты, которые не имеют никакого влияния на действие ГАМК, но предотвращают действие агонистов-бензодиазепинов; и как частичные или полные обратные агонисты, которые ингибируют активацию рецептора с помощью ГАМК, действуя на бенздиазепиновый участок. Эффекты обратных агонистов могут быть ингибированы антагонистами бензодиазепинового ряда. Рецепторы, которые включают α1- и β_іγ₂ субъединицы (где i=1-3), имеют высокое родство к бензодиазепинам, диазепаму, CL218872, и золпидему (часто называются рецепторами или лигандами первого типа). CL218872 и золпидем имеют гораздо более низкое сродство с рецепторами, содержащими α₂-α₃ и α₅β_іγ₂ субъединицы (рецепторы второго типа). Следующая группа рецепторов, α4- и α6βіγ2 — рецепторы, является диазепам-нечувствительной, но способной связывать частичный обратный агонист, Ro-15-4513. В субъединицах α₄ и α₆ отсутствует критически важный для α1 аминокислотный остаток Н101, который заменен на агринин. Такие диазепам-чувствительные рецепторы называются рецепторами третьего типа.

Бензодиазепины и синдром отмены

Общеизвестно, что препараты кратковременного действия при отмене влекут за собой интенсивную, но при этом кратковременную реакцию организма, которая может начаться уже в течение 24 часов после прекращения лечения.

Время, которое требуется для безопасной и поступательной отмены бензодиазепинов, напрямую зависит от индивидуальных особенностей организма того или иного пациента, а кроме того, от типа лекарственного препарата и способности человека справляться со стрессом, который связан с отменой, равно как и с изначальными причинами употребления средства. Как правило, периоды отмены таких препаратов варьируются от четырех недель до полугода, а в ряде некоторых случаев могут превышать и год. Механизм действия бензодиазепинов должен обязательно учитываться в терапии.

Чересчур быстрый вывод таких лекарств из организма способен привести к возникновению тяжелых симптомов отмены. Поэтому подобный процесс обязательно должен проходить под строгим наблюдением лечащего врача. Правильный вывод медицинского препарата из употребления возможен за счет постепенного снижения дозировки.

Таким образом, учитывая, что транквилизаторы бензодиазепинового типа имеют отношение к категории лекарственных средств, которые оказывают успокоительное и противосудорожное воздействие, схему их приема должен назначать исключительно лечащий врач. При условии соблюдения рекомендуемых доз и курса приема представленные медикаменты являются относительно безопасными и отличаются высокой степенью клинической эффективности. Их побочное действие наряду с токсичностью, как правило, незначительно. На сегодняшний день современная медицина пока еще не может похвастаться альтернативными и более совершенными препаратами, которые могли бы стать заменой для данной категории лекарственных средств.

Мы рассмотрели список препаратов-бензодиазепинов.

Негативные эффекты бензодиазепинов

При длительном использовании бензодиазепины способны вызвать привыкание и даже физическую зависимость.

В чем проявляется зависимость от препарата?

• Во-первых, с течением времени прежние дозировки перестают оказывать желаемый эффект. Пациент начинает увеличивать дозировку для достижения эффекта, что способствует повышению вероятности развития побочных эффектов.
• Во-вторых, при пропуске приема пациент начинает чувствовать себя некомфортно. Те симптомы, для устранения которых и назначали данный препарат, возвращаются с двойной силой, при этом могут появиться даже те симптомы, которых до лечения у больного не было. среди возможных: проблемы со сном, нервные тики, судороги и даже полноценные эпилептические припадки.

Синдром отмены является значительно более серьезным аспектом использования бензодиазепиновых анксиолитиков в неадекватно высоких дозах. Чаще всего этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после необоснованно длительного (более месяца) курса лечения.

Канцерогенность

В Журнале Клинической Медицины Сна был опубликован систематический обзор медицинской литературы по препаратам против бессонницы и была выражена обеспокоенность по поводу агонистов бензодиазепиновых рецепторов, бензодиазепинов и Z-препаратов, которые используются как снотворные. Обзор показал, что почти все испытания нарушений сна и препаратов спонсировались гигантами фармацевтической промышленности. Было установлено, что отношение положительных результатов, благоприятных для отрасли, в спонсируемых промышленностью испытаниях, было в 3,6 раза выше, чем в неспонсируемых промышленностью исследованиях и что 24% авторов не раскрывают факта финансирования своих опубликованных работ фармацевтическими компаниями. В документе было указано, что существует мало исследований снотворных средств, не зависимых от производителей лекарств.
Автор выразил обеспокоенность относительно отсутствия обсуждения побочных эффектов бензодиазепиновых агонистов, например, значительного повышения риска инфекции, рака и повышенной смертности в испытаниях снотворных средств и чрезмерного акцента на положительных эффектах. Ни один производитель снотворных средств не попытался опровергнуть эпидемиологические данные, показывающие, что использование их продукта коррелирует с повышенной смертностью. Автор заявил, что «в основных испытаниях снотворных средств необходимо более подробно изучить возможные неблагоприятные эффекты снотворных, такие как слабость в дневное время суток, инфекции, рак и смерть, и взвесить полученный баланс выгод и рисков». В клинических испытаниях данных небензодиазепиновых снотворных обнаруживается значительное увеличение риска заболеваемости раком кожи и развития опухолей по сравнению с плацебо. Также наблюдалось развитие других видов рака, таких как рак головного мозга, легких, кишечника, молочной железы и мочевого пузыря. У пользователей небензодиазепинов также наблюдалось увеличение риска инфекций, возможно, из-за ослабления иммунной функции. Предполагается, что причиной увеличения риска развития рака было либо подавление иммунной функции, либо сами вирусные инфекции.
Первоначально FDA колебалось относительно утверждения некоторых небензодиазепинов из-за опасений относительно увеличения риска рака. Автор сообщил, что в связи с тем, что FDA требует отчетности по благоприятным и неблагоприятным результатам клинических исследований, данные Нового Лекарственного Приложения FDA являются более надежными, чем данные рецензируемой литературы. В 2008 году FDA снова проанализировало свои данные и подтвердило повышенный риск развития рака в рандомизированных исследованиях препаратов по сравнению с плацебо, но пришло к выводу, что риск рака не связан с необходимостью принятия регулирующих мер.

Пожилые пациенты

Небензодиазепиновые снотворные средства, близкие к бензодиазепинам, вызывают нарушения в балансе тела и устойчивости в положении стоя у лиц, просыпающихся в течение ночи или на следующее утро; часто сообщается о падениях и переломах бедра. Совместное применение с алкоголем усиливает эти нарушения. По отношению к этим нарушениям развивается частичная, но неполная, толерантность. В целом, небензодиазепины не рекомендуются для пожилых пациентов в связи с повышенным риском падений и переломов. Подробный обзор медицинской литературы относительно контроля бессонницы, в том числе у пожилых людей, показал, что существует достаточно доказательств эффективности и долговременных преимуществ немедикаментозного лечения бессонницы у взрослых всех возрастных групп. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые снотворные и успокоительные средства демонстрируют мало преимущества в эффективности или переносимости у пожилых людей. Было обнаружено, что новые препараты, такие как агонисты мелатонина, могут быть более подходящими и эффективными средствами для лечения хронической бессонницы у пожилых людей. Длительное применение седативных снотворных при бессоннице не имеет доказательной базы и не рекомендуется по причинам возможного развития таких побочных эффектов, как когнитивные нарушения (антероградная амнезия), дневная седация, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. Кроме того, все еще предстоит определить эффективность и безопасность длительного использования этих средств. Был сделан вывод о том, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить долгосрочные эффекты лечения и наиболее подходящую стратегию лечения пожилых людей, страдающих хронической бессонницей.

β-субъединицы и ионный канал

β-субъединицы рецептора сначала считались фармакологически пассивными; тем не менее, недавние исследования показали, что их наличие в составе нативного рецептора является критически необходимым условием для его функционирования, а различные конформации β-субъединиц могут влиять на эффект лигандов, которые с этими субъединицами непосредственно не связаны (например, на эффекты лореклезола). Во всех известных на настоящее время случаях воздействия на эффекты лигандов ГАМК_A-рецептора со стороны его β-субъединиц разница в рецепторном ответе обусловлена мутациями (то есть заменами) одного и того же аминокислотного остатка — на позиции 290 в сегменте ТМ₂. В случае β₁-субъединицы это место занимает серин, и эффект лореклезола при этом не меняется или ингибируется; в случае β₂-субъединицы на этом месте находится аспарагин, который заметно потенцирует (увеличивает) эффект лореклезола и ряда других соединений.

Другой остаток, который сильно влияет на чувствительность αβ-вмещающих ГАМК_A-рецепторов — это Н267, который находится на внешней части домена ТМ₂. Этот остаток гистидина формирует часть сегмента связывания Zn2+, делая рецептор чувствительным к ингибированию ионами цинка в концентрации около 100 нМ. Локализация этого аминокислотного остатка внутри хлорного канала рецептора и тот факт, что двувалентный катион цинка может проникать в канал, приспособленный для прохождения одновалентных анионов, независимо от того, активирован рецептор или нет, являются признаками локализации ион-селектирующей части рецепторной молекулы и механизма открытия канала на противоположном конце рецептора.

Фармацевтика

Первыми тремя небензодиазепинами на рынке были так называемые «Z-препараты» Зопиклон, Золпидем и Залеплон. Все три препарата являются седативными средствами, и используются исключительно для лечения легкой бессонницы. Они более безопасны, чем барбитураты старого поколения, особенно при передозировке, и, по сравнению с бензодиазепинами, имеют меньшую тенденцию индуцировать физическую зависимость и привыкание. Z-препараты приобрели широкую популярность в качестве средств для лечения бессонницы, особенно у пожилых пациентов. Длительное применение таких препаратов не рекомендуется, поскольку у пациента может развиваться толерантность и привыкание. Опрос пациентов, использующих небензодиазепиновые Z-препараты и бензодиазепиновые успокоительные средства, показал отсутствие различия в докладах относительно побочных эффектов, о которых сообщили 41% пользователей. Пользователи Z-препаратов чаще сообщали о попытках бросить принимать снотворные препараты, чем пользователи бензодиазепинов. Эффективность препаратов также не отличалась.

Классификация

По клинической направленности производные бензодиазепинов делятся на транквилизаторы и миорелаксанты, снотворные и противоэпилептические средства. В зависимости от принадлежности к конкретной группе, клинический профиль фармакологического действия препаратов будет следующим:

• Транквилизирующий или анксиолитический эффект — купируют чувство страха и эмоциональную напряженность, оказывают успокаивающий и противотревожный эффект, оптимизируют стрессоустойчивость сохраняя критическое мышление по отношению к собственной личности и внешней среде.
• Седативное (гипно-седативное) действие — уменьшают скорость и точность реакций, снижают концентрацию внимания и психомоторное возбуждение, вызывают сонливость и усиливают активность средств, угнетающих активность ЦНС — алкоголя, некоторых психотропных веществ и др.
• Центральный миорелаксантный эффект — снимая мышечный тонус и напряжение, препараты вызывают расслабление и легкую усталость.
• Противосудорожное действие — подавляют эпилептические и паркинсонические проявления (Сибазон, Клоназепам).
• Вегетостабилизирующий эффект — регулируют нервную деятельность, купируют нейровегетативные признаки тревожности, препятствуют активности стрессогенных факторов.
• Психостимулирующее действие — стимуляция активности ЦНС (Клоразепат, Медазепам, Клобазам).
• Антифобический эффект — подавление панических атак и фобий, навязчивого мышления и поведения (Клоназепам, Альпразолам).

Перечисленные фармакологические свойства препаратов в спектре активности конкретного средства определяют его психотропные возможности, клиническую необходимость и побочные эффекты. В зависимости от ведущего действия, классификация бензодиазепинов представлена тремя основными группами – противотревожные, снотворные и противосудорожные препараты. Давайте рассмотрим их по отдельности.

Причины

Ученые предполагают определенную роль наследственности в возникновении панических расстройств. У людей, чьи родственники уже имеют подобное нарушение, риск пароксизмов страха выше в 3-5 раз.

Известно, что к патологии также приводит нарушение обмена определенных нейротрансмиттеров (адреналина, норадреналина, серотонина и др.). Провоцирующими факторами обычно становятся различные психоэмоциональные потрясения.

Особенности личности

Панические атаки чаще развиваются у людей с определенными чертами характера: мнительностью, ипохондричностью, повышенной потребностью во внимании. Предрасположены также те, кто постоянно сдерживает свои эмоции.

По мнению психологов, к паническому расстройству приводит такая особенность личности как алекситимия — неспособность словесно выразить свои эмоции.

Травматические детские переживания

Доказано, что перенесенные в раннем детстве психологические травмы впоследствии часто становятся причиной тревожности и фобий. В беседах с психотерапевтом пациенты с паническими атаками сообщали о пренебрежении со стороны родителей, сексуальном насилии, потере отца или матери, злоупотреблении алкоголем в семье.

Особенно остро переживают такие ситуации маленькие дети. Тем не менее тяжелый стресс в более старшем возрасте, например, развод родителей или смерть близкого родственника, также могут вызвать панические атаки.

Тревожность

Люди с повышенной тревожностью особенно подвержены риску развития панических атак. Они часто расценивают физические и вегетативные проявления паники как опасные для жизни. В результате это еще больше усугубляет психическое расстройство.

Подробнее об этом состоянии читайте в статье «Повышенный уровень тревожности у взрослого и ребенка. Как заподозрить нарушения вовремя и справиться самостоятельно».

Стресс

Высокий уровень стресса, например, в результате конфликтов на работе или дома, безработицы, экзистенциальных проблем (связанных с размышлением над жизнью, смертью и пр.), способствует возникновению панического расстройства. При постоянном внутреннем напряжении иногда достаточно лишь небольшого триггера (например, длинной очереди в супермаркете), чтобы спровоцировать приступ страха.

Вещества, которые вызывают панические атаки

Алкоголь, кофеин и некоторые лекарства также могут спровоцировать приступы паники. Например, сигареты часто не оказывают предполагаемого успокаивающего эффекта: никотин, наоборот, стимулирующе действует на организм. Поэтому курение еще больше усиливает внутреннюю тревогу и беспокойство.

Считают, что гормональные изменения также могут спровоцировать приступы паники. Например, при климаксе или в период полового созревания у подростков.

Факторы риска

Факторы риска для бензодиазепиновой зависимости — долгосрочное использование вне четырех недель, использование больших доз, использование мощного короткого действия benzodiazepines, зависимых лиц и склонности для злоупотребления наркотиками. Использование короткого действия benzodiazepines приводит к повторным эффектам отказа, которые облегчены следующей дозой, которые укрепляют в человеке зависимость. Физическая зависимость развивается более быстро с более высокой потенцией benzodiazepines, такой как alprazolam (Ксанакс), чем с более низкой потенцией benzodiazepines, такой как chlordiazepoxide (Librium).

Серьезность признака хуже с использованием больших доз, или с benzodiazepines высокой потенции или короткой полужизни. Другие поперечные терпимые успокоительные снотворные средства, такие как барбитураты или алкоголь, увеличивают риск бензодиазепиновой зависимости. Подобный использованию опиатов для боли, терапевтическое использование benzodiazepines редко приводит к токсикомании.